【人物与科研】上海有机所王鹏课题组：手性螺二氢苯并噻咯的不对称合成及应用

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导语

不对称催化反应在过去半个世纪取得了长足的发展，并由此带来了制药工业中手性分子合成技术的革新。而不对称催化技术革新的关键在于新催化体系的建立，其中手性催化剂的发展和新手性配体的研制一直在研究中处于核心位置。如Knowles等人对双膦配体DIPAMP的发展直接带来了从烯胺氢化制备L-DOPA不对称合成路线的工业化，该工艺直到90年代才被新的工艺所替代。因此，继续探索具有广谱性和实用性的配体骨架对于不对称催化反应发展和工艺的进一步优化具有重要意义。近日，上海有机所王鹏课题组设计并合成了一类硅中心螺环骨架 (螺二氢苯并噻咯)。利用Rh催化分子内双氢硅化反应，首次实现了该类型分子高效、高立体选择性合成。值得一提的是，该方法可以用于大量制备关键配体平台分子(SPSiOL)，并进一步衍生为手性硅螺环亚磷酰胺配体 (SPSiPhos)。随后研究表明，该手性硅螺环亚磷酰胺配体在Rh催化的氢化反应和Pd催化的分子内胺芳基化反应中都展现出优秀的手性诱导能力，初步验证了螺二氢苯并噻咯骨架在不对称催化中的潜力。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202002289)。

王鹏课题组简介

中科院上海有机所王鹏课题组成立于2018年初，目前主要致力于过渡金属催化反应的方法学，主族元素化学和功能高分子的合成。课题组已经在国际知名期刊Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Sci. China Chem. 上发表论文5篇。

教授简介

王鹏，中科院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室研究员。2007年毕业于天津大学应用化学系获理学学士学位；2013年毕业于中科院上海有机所，获得博士学位，师从唐勇院士；随后于美国Scripps研究所余金权教授课题组从事博士后研究。2017年底加入中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室，任研究员，课题组长。迄今已在Nature, JACS, Angew, Org. Lett., Chem. Commun., Eur. Chem. J.等国际权威学术期刊发表论文25篇，曾获：Thieme Chemistry Journal Award (2020), 国家奖学金 (2012), Synfacts Poster Prize, The 16^th OMCOS Congress (2011)。

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前沿科研成果

手性螺二氢苯并噻咯的不对称合成及应用

轴手性螺二氢茚骨架因其在不对称催化氢化、不对称碳-碳键和碳-杂原子键形成等多种类型的反应中均表现出优异的催化活性和对映选择性，已被视为优势手性骨架。正因为此，新的进展主要集中于发展高效的合成方法构建该类优势手性骨架，或者发展其氧杂类似物。然而，碳中心的螺环骨架改造空间相对有限，且合成仍然具有一定挑战性。与碳相比，硅的原子半径更大 (Si vs C: 111 ppm vs 67 ppm)，碳硅键键长更长 (C-Si vs C-C: 1.87 Å vs 1.53 Å)，同时硅中心螺环接近垂直的构像亦可能导致螺二氢苯并噻咯相较于碳中心螺二氢茚骨架更加刚性 (图1)。螺二氢苯并噻咯骨架这些独特的性质决定了其衍生的手性催化剂或者配体可能具有与碳中心螺环衍生物不同的反应性质和手性诱导能力，并为手性配体和催化剂开发提供新的平台。

图1 手性螺二氢苯并噻咯衍生物的不对称合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图2 铑催化不对称双氢硅化反应的底物范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

尽管如此，手性螺硅烷的合成一直比较挑战 (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12469–12470；Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1520–1522)，且手性诱导效果不理想。值得一提的是，目前仅有一例报道利用Rh催化的不对称脱氢偶联反应制备手性螺二氢苯并噻咯骨架，ee值仅为40% （J. Org. Chem. 2015, 80, 5407−5414）。本文作者以(R,R)-Et-DuPhos或(R)-QuinoxP作为手性配体，通过Rh催化的分子内不对称双氢硅化反应首次实现了螺二氢苯并噻咯衍生物高效和高立体选择性合成。该方法具有较强的通用性，适用于多种手性螺二氢苯并噻咯衍生物的不对称合成，能够取得优异的收率 (84−99%), 非对映选择性 (dr = 91:9−>96:4) 和对映选择性 (ee = 90−99%) (图2)。

图3 SPSiOL的克级规模制备

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者在0.5 mol ％的催化剂载量下实现了螺二氢苯并噻咯衍生物2p-r的克级合成，其催化效率和立体选择性都可以得以保持 (图3)。将对映纯2p-r在温和的条件下脱除甲基，可以高产率地得到对映纯的螺二氢苯并噻咯二酚衍生物 (SPSiOL)。通过X-ray单晶结构比较发现：硅中心螺环二酚SPSiOL (3a)与碳中心螺环二酚SPINOL相比，SPSiOL两个苯环之间有更大的二面角 (92.2^o vs 64.2^o)，O-O间距离更长 (5.155 Å vs 3.439 Å)。这可能是由于Si的杂化特征以及骨架中更长的C–Si键所致 (C_Ar–Si vs C_Ar–C: 1.86 Å vs 1.52 Å; C_sp3–Si vs C_sp3–C: 1.88 Å vs 1.56 Å)。SPSiOL结构上的显着差异可以为配体和有机催化剂的发展提供新的平台，从而进一步加速不对称催化的发展。从对映纯SPSiOL出发，作者进一步合成了一系列基于螺二氢苯并噻咯骨架的手性亚磷酰胺配体（SPSiPhos）（图4）。

图4 SPSiPhos的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了验证螺二氢苯并噻咯骨架在不对称催化反应中的潜力，作者将其衍生的亚磷酰胺配体 (SPSiPhos) 应用于铑催化脱氢氨基酸的不对称氢化反应，可以取得比SPPhos更优秀的不对称诱导 (99.8% ee vs 97% ee)。在钯催化的分子内胺芳化反应中，SPSiPhos不仅可以取得较优ee值，同时可以促进反应在室温进行 (图5)。

图5 SPSiOL衍生的配体在不对称催化反应中的应用

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上 (DOI: 10.1002/ange.202002289)，第一作者为硕士研究生常鑫，通讯作者为李传莹教授和王鹏研究员。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、中科院和上海有机所的资助。

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